Hónapok teltek el a második évad megdöbbentő eseményei óta. Coulson (Clark Gregg) próbálja újra formába hozni a csapatot, miközben karja elvesztésével is meg kell birkóznia. Bizalmasa, Melinda May (Ming-Na Wen) még nem tért vissza a szabadságáról, Bobbi Morse is próbál felépülni sérüléséből, amit az áruló Grant Ward okozott.
Fitz ezalatt megszállottan keresi tudóstársát, noha az ügynökök már minden követ megmozgattak, ám Simmons hollétéről semmi közelebbit nem sikerült megtudniuk. Ráadásként egy titokzatos új kormányügynökség is minden lehetséges módon igyekszik keresztezni a S.H.I.E.L.D. terveit, egyúttal pedig minél több Embertelent elfogni. Coulsonék dolgát az is nehezíti, hogy még mindig számolniuk kell a H.Y.D.R.A. – és Ward – jelentette fenyegetéssel is.
